กาแล็คซี่เอ็กซ์เพรส 999 มีเนื้อเรื่องเกี่ยวกับโลกอนาคต ยุคที่เทคโนโลยีก้าวล้ำ มนุษย์สามารถละทิ้งกายเนื้อ ถ่ายโอนสมอง+ความคิด ไปสู่ร่างจักรกลที่มีชีวิตนิรันดร์ ขอเพียงเปลี่ยนชิ้นส่วนทดแทนชิ้นเก่า และส่วนสมองไม่ถูกทำลาย ก็จะมีชีวิตยืนยาวตลอดไป โฮชิโนะ เท็ตสึโร่ เด็กหนุ่มกำพร้าพ่อและครอบครัวยากจนมาก ในค่ำคืนหนึ่งที่หนาวเหน็บท่ามกลางหิมะตก ขณะจะกลับบ้าน แม่ของเท็ตสึโร่ ถูก เคาท์จักรกล และกลุ่มล่ามนุษย์เป็นงานอดิเรก ยิงต่อหน้าต่อตา เพื่อนำร่างกายไปสตัฟเป็นของประดับบ้าน ก่อนแม่ตายได้สั่งเสียให้เท็ตสึโร่ทำความฝันให้เป็นจริง หาทางโดยสารไปกับรถด่วนอวกาศ 999 ไปยังกาแล็กซี่แอนโดรเมดา ดวงดาวที่ให้อวัยวะจักรกลฟรี จะได้ไม่ต้องทนร้อน-ทนหนาว อดอยาก ไม่เจ็บป่วย มีชีวิตเป็นอมตะนิรันดร์ ทว่าตั๋วรถไฟขบวนนี้มีมูลค่าสูงมาก ไม่ใช่จะได้มาง่าย ๆ ต่อมาเท็ตสึโร่ได้พบกับ เมเทล หญิงสาวลึกลับ ผู้ช่วยชีวิตเท็ตสึโร่ และมอบปืนให้ล้างแค้นเคาท์จักรกล พร้อมมอบตั๋วรถด่วนอวกาศสาย 999 โดยมีข้อแม้ว่าเธอจะร่วมเดินทางไปด้วย ระหว่างที่ผ่านไปยังดวงดาวต่าง ๆ ทั้งสองคนได้ผจญภัยหลายรูปแบบ ได้พบมนุษย์, สิ่งมีชีวิตที่ล้ำหน้า-ล้าหลัง รวมถึงจักรกลมากมาย ทำให้เท็ตสึโร่ ค่อย ๆ เข้าใจความหมายคุณค่าของการมีชีวิต ความตาย จิตวิญญาน กายเลือดเนื้อกับร่างจักรกล พร้อมกับเฉลยความลับของเมเทล ทีละน้อย